Do đại dịch COVID-19 ở châu Âu, các quy tắc đặc biệt sau được áp dụng cho giải đấu:[30][31]

• Nếu có những hạn chế đi lại liên quan đến đại dịch COVID-19 ngăn cản đội khách nhập cảnh vào quốc gia của đội chủ nhà hoặc trở về nước, trận đấu có thể được diễn ra tại một quốc gia trung lập hoặc quốc gia của đội khách mà cho phép trận đấu được diễn ra.
• Nếu một trong hai đội từ chối thi đấu hoặc chịu trách nhiệm về việc trận đấu không thể diễn ra, họ bị coi là đã bỏ cuộc trận đấu. Nếu cả hai đội từ chối thi đấu hoặc chịu trách nhiệm về việc trận đấu không thể diễn ra, cả hai đội bị loại.
• Nếu một đội có cầu thủ và/hoặc quan chức được xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2 ngăn cản họ thi đấu trước thời hạn do UEFA quy định, họ bị coi là đã bỏ cuộc trận đấu.

Vào ngày 24 tháng 9 năm 2020, UEFA thông báo cho phép thay 5 cầu thủ kể từ vòng bảng trở về sau, với cầu thủ thứ sáu được phép thay ở hiệp phụ. Tuy nhiên, mỗi đội chỉ có 3 cơ hội để thực hiện quyền thay người, với cơ hội thứ tư được áp dụng ở hiệp phụ, ngoại trừ quyền thay người được thực hiện tại thời điểm nghỉ giữa giờ, trước khi bắt đầu hiệp phụ và tại thời điểm nghỉ giữa hai hiệp phụ. Do đó, tối đa 12 cầu thủ có thể được liệt kê trong danh sách dự bị.[32]

Tất cả các trận đấu vòng loại được diễn ra đằng sau những cánh cửa đóng kín.[29] Theo sau sự trở lại một phần của người hâm mộ tại trận Siêu cúp châu Âu 2020, UEFA thông báo vào ngày 1 tháng 10 năm 2020 rằng các trận đấu từ vòng bảng trở về sau có thể được diễn ra trên sân vận động với 30% sức chứa nếu được cho phép bởi chính quyền địa phương.[33]